Основу сюжету складають пригоди чотирьох хлопчиків і їхніх друзів, що живуть у маленькому містечку Південний Парк, штат Колорадо. Серіал висміює проблеми американської культури і поточних світових подій, а також критикує безліч глибоких переконань і табу завдяки пародії і чорному гумору. Позиціонується як мультфільм для дорослих.  Шоу відоме своїм висвітленням поточних подій, що відбуваються в реальному світі. Робота над кожною серією ведеться в два етапи: на першому автори вигадують загальну концепцію і сюжет, а на другому — менш ніж за тиждень до прем'єрного показу — доопрацьовують деталі. Тому кожен новий випуск мультфільму залишається злободенним і наближеним до реальних подій.