La sitcom è stata creata da Jerry Seinfeld, il cui cognome dà il titolo allo show e che interpreta un personaggio che è una versione di fantasia di sé stesso, e Larry David. Ambientato prevalentemente in un appartamento dell'Upper West Side a New York, lo show vede anche fra i suoi protagonisti gli amici di Jerry, tra cui George Costanza, Elaine Benes e Cosmo Kramer La serie racconta la vita di tutti i giorni di Jerry Seinfeld e dei suoi più vicini amici e parenti, proponendosi come un perfetto contenitore per osservazioni ironiche e taglienti sui costumi e i comportamenti umani. Tenendosi lontano da contenuti volgari e dall'occuparsi di politica, il telefilm diverrà, con il procedere delle puntate, sempre più di successo presentando storie corali e basate su una comicità dell'assurdo.

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