Die Serie konzentriert sich hauptsächlich auf die Abenteuer der vier Kinder Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman und Kenny McCormick in der fiktionalen Kleinstadt South Park in den Rocky Mountains in den USA der Gegenwart. Neben den vier Hauptcharakteren wird die Stadt von einer Reihe von zusätzlichen Charakteren bevölkert. South Park nutzt Running Gags, Gewalt, Sex, Popkulturreferenzen und die satirische Darstellung von Berühmtheiten und Institutionen und integriert diese in die Handlung. Die einzelnen Stories werden in der Regel durch Alltägliches oder außerordentliche, bis hin zu übernatürliche Ereignisse in Bewegung gesetzt. Im Verlauf der Episode sind es meist die Kinder, die den Bezug zur Realität bewahren, während die Erwachsenen um sie herum in Panik ausbrechen oder irrational handeln. In diesem Zusammenhang ist eines der wiederkehrenden Elemente der Handlungen die Bloßstellung “erwachsener Sichtweisen” als verzerrt, verlogen und unmoralisch - zumindest vom Standpunkt eines Kindes aus.